Seis meses después de que Michael y Selene mataron a los creadores de los vampiros y los lincantropos. La humanidad descubre la existencia de las especies y como consecuencia se inicia "La Purga", una cacería masiva en contra de las dos especies. Los humanos los llaman "Los Inhumanos" y los "Infectados". Selene y Michael tratan de salir de la ciudad en los muelles, pero son detenidos por un escuadrón que los captura. Doce años después, Selene se despierta de un sueño criogénico gracias a la intervención de alguien que es llamado como "el sujeto 2". Acto seguido Selene comienza a tener unas extrañas visiones desde la perspectiva de alguien más. Interrogando a un empleado de la instalación médica en la que se encuentra prisionera llamada Antigen, Selene descubre que los gobiernos de los humanos han acabado con gran parte de los vampiros mientras que los lincántropos se creen casi extintos. También descubre que sus ondas cerebrales están conectadas al sujeto 2 y que por lo tanto puede "ver con los ojos del otro". Selene parte en la búsqueda del sujeto dos, pues cree que se trata de su amante, el híbrido entre vampiros y licantropos: Michael Corvin. En su búsqueda conoce a un joven vampiro llamado David. Para la sorpresa de la vampiresa, el sujeto dos es una niña asustada que responde al nombre de Eve. Al instante los vampiros comienzan a ser atacados por lincántropos y se ven obligados a escapar. Durante la persecución Eve demuestra tener una fuerza y resistencia parecida a la de Michael. Al llegar al nido al que pertenece David, Selene no es bien recibida por el vampiro líder y padre de David llamado Thomas, ya que considera a Selene como una traidora por haber asesinado a los vampiros ancianos más poderos Viktor y a Markus. Mientras Eve es atendida por sus heridas, los vampiros del nido descubren que es en realidad un híbrido de vampiros y licántropos, lo que ocasiona que Selene se percate de que Eve es la hija que concebio con Michael. Thomas cree que los humanos querrán recuperar a Eve y que por lo tanto su nido puede ser atacado en cualquier momento. Como lo había predicho el vampiro, el nido recibe un ataque pero no de humanos sino de varios lincantropos que acaban con varios de los vampiros. Selene dispuesta a proteger a su hija, se une a la batalla, solo para ser derrotada por un poderoso licantropo, que además de ser enorme comparado con sus semejantes, muestra tener habilidades regenerativas. Cuando Selene se recupera se percata que su hija fue secuestrada por los licantropos y comienza a dudar de que la especie quiere a Eve para un propósito en particular. Antes de retirarse del nido de Thomas, Selene revive a David quien había muerto en el asalto de los lincantropos. En Antigen, el director Jacob Lane, responsable de dejar con vida a Selene con tal de que diera a luz a Eve. Se revela como un licantropo quien a lo largo de los años se ha aprovechado de las investigaciones de Antigen para crear un suero que mejore a los licantropos, siendo su propio hijo Quint el principal sujeto de pruebas y el fruto de su trabajo mas avanzado (el es el lincantropo enorme). El Dr. Lane tiene planeado cruzar a Eve con Quint para crear una raza de Lincantropos inmune a la plata y mas resistente. Con su habilidad para sobrevivir a la luz del sol, Selene se une al detective Sebastian, un humano que sospechaba de las acciones de Antigen y la ayuda a infiltrarse al edificio con sus cientos de empleados todos lincantropos. Armada con balas y bombas de plata, Selene ataca el edificio, forzando a Lane a escapar del edificio con Eve. No obstante en el camino se interpone Sebastian para darle tiempo a Selene, ya que la vampiresa se ve obligada a enfrentarse a Quint en su forma de lincantropo enorme de nuevo, además de que descubre el cuerpo suspendido de Michael en un sueño criogenico. Selene le dispara a los tanques de hielo, y deja el cuerpo con la esperanza de que cuando rescate a Eve se pueda reunir con Michael. A la batalla no tarda en unirse David, quien en señal de agradecimiento ayuda a pelear contra los empleados lincantropos. Después de una violenta y difícil batalla, Eve mata a Lane al degollarlo, y Selene mata a Quint al implantarle una granada de plata. Mientras Sebastian se compromete a distraer a los refuerzos, Selene, Eve y David van a buscar a Michael pero encuentran la celda del mismo vacía. De repente Eve tiene una visión desde la perspectiva de su padre, quien escapa en el tejado. Selene se da cuenta de que los lincantropos buscaran a Michael como lo hicieron con Eve, aunque se ve confiada en que encontrara a su amante, también se preocupa de las reacciones que tengan las fuerzas de los lincantropos y la de los humanos.